La Cappella del SS. Sacramento ha subito numerosi rimaneggiamenti nel corso del tempo, cambiando diverse volte intitolazione: inizialmente dedicata a San Carlo fino al 1684, poi a San Michele, e infine al Santissimo Sacramento. La sua decorazione in stucco fu realizzata nel 1608 per volontà del vescovo Goia Dragomanni, come testimonia il suo stemma, affiancato dal cappello vescovile, ai lati dell’altare.
L’altare, in pietra e stucco dipinto, risale ai primi anni del XVII secolo e custodisce un prezioso Battesimo di Gesù in terracotta invetriata del XV secolo, attribuito alla bottega dei Della Robbia. Al centro della cappella si trova un fonte Battesimale in pietra, databile alla seconda metà del XV secolo, realizzato per Teodora Visconti. La presenza dello stemma visconteo, con il caratteristico biscione e le lettere “T” e “V” ai lati, conferma la sua committenza.
Sulla parete sinistra è presente un affresco raffigurante il Compianto su Cristo, attribuito a Luca Signorelli e citato da Vasari nelle sue “Vite”. Sebbene gli studiosi abbiano proposto diverse datazioni, per motivi stilistici l’opera viene generalmente collocata negli anni Ottanta del Quattrocento.
Di fronte a questa opera si trova una Deposizione nel sepolcro, realizzata in epoca successiva. Fino al restauro del 2008, era ritenuta opera di un tardo seguace del Signorelli. Tuttavia, il restauro ha rivelato un’elevata qualità artistica, con elementi tipici del Seicento, come il classicismo, i toni dorati e gli scorci prospettici. Queste caratteristiche hanno portato ad attribuirla all’attività giovanile di Pietro da Cortona (1596-1669).